Kahler - Bijlagen

Historiek

1844-1850

Eerste geval beschrijving van een myeloma geduid als “mollities fragilitas ossium” (zachte en fragiele beenderen.)
De eerste patiënt, Thomas Alexander McBean, werd gediagnosticeerd door Dr. William Macintyre in Londen.
Hij ontdekte het ongewoon urine probleem dat verder volledig werd onderzocht door Dr.Henry Bence Jones die zijn bevindingen publiceerde in 1848.
Dr.Macintyre publiceerde alle details van zijn onderzoek van een Bence Jones myeloma in 1850.

1873

Rustizky introduceerde de term “multiple myeloma” om de tegenwoordigheid van multiple plasmacellen in het bot aan te geven.

1889

Otto Kahler publiceert een gedetailleerde klinische beschrijving van multiple myeloma,”ziekte van Kahler".

1900

Wright ontdekt dat multiple myeloma cellen plasmacellen zijn.

1903

Weber merkte dat myeloma botaantasting zichtbaar was bij X-stralen.

1909

Weber suggereerde dat plasmacellen in het beenmerg de oorzaak waren voor de botaantasting.

1930

Tot in de jaren 30 was het moeilijk een diagnose te stellen. Vanaf het ogenblik dat men op grote schaal
beenmerg punctie kon toepassen verbeterde dit. De ontwikkeling van de ultracentrifuge en van de electroforese
voor serum en urine maakten het stellen van een diagnose eenvoudiger.

1953

Immunoelectroforesis werd geïntroduceerd waarmee een exacte identificatie van de monoklonale myeloma proteïnes mogelijk werd.

1956

Korngold en Lipari ontdekten dat Bence Jones proteïnes zowel behoren bij normale serum gammaglobuline als bij abnormale serum proteïnes. Ter hun ere worden Bence Jones proteïnes kappa (k; Korngold), en lambda (l ; Lipari) genoemd.

1958

Ontdekking van sarcolysin. Voor het eerst werd een behandeling mogelijk. Melphalan (Alkeran) is een derivaat van sarcolysin.

1961

Waldenström beklemtoonde het belangrijke verschil tussen monoklonale en polyklonale gammopathies. Hij associeerde IgM monoklonale proteïnes met macroglobulinemia, duidelijk verschillend van een myeloma.

1962

Eerste rapport van een succesvolle behandeling van myeloma met melphalan (Alkeran) door Bergsagel.

1964

Eerste verslag van een succesvolle behandeling van myeloma met cyclophosphamide (Cytoxan) door Korst.
De resultaten met cyclophosphamide zijn vergelijkbaar met die van melphalan.

1969

Melphalan gecombineerd met prednison (MP), door Alexanian, gaf betere resultaten dan alleen melphalan.

1975

Durie/ Salmon introduceren een systeem om verschillende stadia aan te duiden.
Patiënten worden zo geclassificeerd om al dan niet behandeld te worden met chemotherapie.
( I, II, III, A of B)

1976 - 1992

Verschillende combinaties van cytostatica werden uitgeprobeerd, zoals de M2 (VMCP), VMCP_VBAP, en ABCM.
Met aanwijzingen van superioriteit voor MP. Hoe dan ook, in 1992, toonde een vergelijkende meta –analyse aan dat de resultaten equivalent zijn voor alle combinaties.

1979 - 1980

Voor het eerst werd een index voor het etiketteren (groei-fractie-analyse) ingevoerd voor myeloma en aanverwante Ziekten. Stabiele remissie of plateau fazen van myeloma werden geïdentificeerd wanneer een tijd lang de myeloma-cellen-groei-fractie ( L1 %) nul % was.

1983

Eerste beenmergtransplantatie bij een tweeling gedaan door Ferer en Osserman als behandeling van myeloma.

1984

Gebruik van serum B2 microglobuline als prognostise test door Bataille en Durie.

1985

Barlogie en Alexanian introduceren voor het eerst VAD.

1984 - 1986

Eerste verslagen van allogene transplantaties door verschillende onderzoekers.

1986 - 1996

Lange reeks studies over de evaluatie van hoge-dosis therapie en autologe beenmerg en stamceltransplantaties.
Enkel bot (MacElwain) en dubbel (Barlogie) transplantatieprocedures werden geïntroduceerd.

1996

Eerste, en tot dusver enige, gerandomiseerde studie om de mogelijke voordelen aan te tonen van een hoge-dosis therapie ondersteund met beenmergtransplantatie versus standaard chemotherapie behandeling. Tot nu zijn er geen metanalyse of andere brede vergelijkende studies gedaan.

Tegenwoordig

Tegenwoordig onderzoekt men het toepassen van hoge dosis chemotherapie gevold door stamceltransplantatie en nabehandeld met alfa interferon en of IL2.Ook wordt er nabehandeld met IL-Ib, IL3, IL4, IL6, IL10, IL12, erythropoietin, GM-CSF en G-CSF.

Nieuwe ontwikkelingen

Naast intensieve(re) therapie bij jonge mensen, zijn anti-II-6 monoklonale antilichamen, gentherapie met transfectie van het simplex virus gen in myeloma cellen, gevolg door behandeling met Ganciclovir, en idiotypevaccinaties met monoklonale antilichamen, therapeutische opties bij minimal residual disaese en patiënten met een slechte prognose na intensieve behandeling.

Bij de hoge dosis therapie wordt op dit moment in het HOVON-24 protocol onderzocht, of het toevoegen van beenmergablatieve therapie met autologe perifere stamceltransplantatie aan maximale conventionele chemotherapie. Hier vindt nabehandeling met alpha interferon plaats.
Het HOVON-36 protocol onderzoekt het resultaat van de combinatie van dexamethason, reeds bekend om zijn snelle effect bij primaire therapie, met intraveneus toe te dienen melfalan 25mg/m2. Uitgangspunt van dit fase-III-onderzoek is te zien of een snellere response uiteindelijk leidt tot minder morbiditeit, onder ander door een minder lange behandelingstermijn. De controlepersonen in dit schema worden behandeld volgens het schema van HOVON-16 met oraal melfalan en prednison gedurende 5 dagen. In verband met de uitgebreide infectieuze complicaties zowel in de conventionele als intensieve arm, wordt geadviseerd in dit schema profylactisch bijv. co- trimoxazol 1dd 480 mg toe te dienen.
Uiteindelijk ontwikkelen alle patiënten resistentie voor chemotherapie. Diverse mechanismen zijn hiervoor verantwoordelijk, te weten expressie van het P-glycoproteïne, expressie van het longresistance proteïne en onderdrukking van de apoptose door expressie van het Bcl-2. Van therapeutisch belang is de mogelijkheid tot modulatie van resistentie door middel van Pgp-substraten, die niet cytotoxisch zijn, zoals ciclosporine en calciumantagonisten. Enkele van deze modulatoren worden thans onderzocht in HOVON- en EORTC-verband.
Van bifosfonaten (APD of Aredia) is intussen aangetoond dat ze een sterk remmende werking hebben op de osteoclastenactiviteit en via beïnvloeding van cytokineproductie mogelijk ook op de plasmacelactiviteiten. Ook de orale toedieningsvorm van de nieuwe generatie orale bifosfonaten (bijv clodroninezuur), hoewel mogelijk minder effectief door de slechtere resorptie, heeft een gunstig effect op de pijn en remt de ontwikkeling van skeletafwijkingen af.

Deelname aan experimentele therapieën

Voortdurend vindt in laboratoria en ziekenhuizen onderzoek plaats naar nieuwe, nog betere mogelijkheden om kanker te behandelen. Meestal gaat het om langdurige studies naar de werking van nieuwe (combinaties van) medicijnen of behandelingsmethoden. Bij elke studie spelen een paar begrippen een belangrijke rol:
Randomiseren (loten) – stel dat het de bedoeling is de behandeling A te vergelijken met de behandeling B. Dan wordt letterlijk geloot voor welke behandeling een patiënt in aanmerking komt. Zo wordt voorkomen dat een arts persoonlijke overwegingen laat meewegen bij de keuze van patiënten en aldus de uitslag van het onderzoek ongewenst beïnvloedt.
Dubbel blind – Dit betekent dat zowel de arts als de patiënt niet weet of A dan wel B wordt toegediend. Ook hierbij gaat het erom persoonlijke motieven zoveel mogelijk uit te sluiten.
Placebo – Om te beoordelen of de behandeling A beter is dan B moet A met iets vergeleken worden. Meestal gaat het om een medicijn: de behandelingen A en B bestaan dan beide uit het toedienen van medicijnen. Maar soms is B niets anders dan een placebo, dat wil zeggen een niet werkzaam middel.
Medische studies worden vaak internationaal opgezet, omdat pas na behandeling van een grote groep patiënten deugdelijke uitspraken mogelijk zijn over de effectiviteit van een bepaalde behandeling. Ze worden onderverdeeld in fasen:
Fase1-studie- Een nieuw geneesmiddel of een nieuwe behandelingsmethode wordt gecontroleerd op bijwerkingen. Kernvraag is: zijn de bijwerkingen aanvaardbaar dan veel te toxisch (giftig)? Hiervoor komen kleine groepen patiënten in aanmerking, die niet meer op de bekende medicijnen reageren. Voor alle duidelijkheid, tevoren is dus onbekend of het te testen geneesmiddel al dan niet schadelijk is voor de patiënt en of hij/zij er baat bij hebben.
Meestal gaat het om de eerste toepassing van een medicijn of behandelingsmethode buiten het laboratorium.
Fase2-studie- In dit stadium wordt onderzocht of het desbetreffende middel effectief is, aanslaat. Hierbij zijn grotere groepen patiënten nodig. Vergelijking met bestaande middelen is nog niet aan de orde.
Fase 3-studie- Dit is de grote, vaak internationale opgezette studie waarbij de nieuwe behandelingsmethode wordt vergeleken met een al bestaande. Hiervoor vindt meestal randomisering ( loting) van de patiënten plaats.
Van belang te weten is dat er nooit” zomaar “ wordt onderzocht. De eventuele gevaren, die elk onderzoek met zich meebrengt, worden zoveel mogelijk beperkt. Bij elke studie hoort ook een protocol, waarin de gang van zaken uitvoerig staat beschreven. Bovendien is voor een studie buiten de toestemming van de patiënt altijd toestemming van de medisch-ethische commissie van het ziekenhuis nodig.
Maar het allerbelangrijkste is zorgvuldige informatie door de arts aan de patiënt, wanneer deelname aan de medische studie aan de orde komt.

Nieuwe medicaties en strategieën

Uiteindelijk ontwikkelen alle patiënten resistentie voor chemotherapie ( cytostatica).
De laatste jaren zijn er verschillende medicaties ontwikkeld om deze specifieke resistentie af te zwakken.
Cyclosporin en een nieuw analoog, PCC833, zijn ter beschikking gekomen, om in combinatie met VAD, de resistentie voor VAD te overwinnen.

Dieper inzicht in het beïnvloeden van de groei van het myelomacel, en meer kennis over de werking van de T-cellen hebben de ontwikkeling van nieuwe en betere cytostatica versneld.
Wetenschappers geloven dat de cytokine interleukin-6 ( IL-6 ) mogelijk een sterk stimulerend groeifactor is. Technieken om de actie van IL-6 te blokkeren of te onderdrukken worden momenteel in het laboratorium onderzocht.

Verschillende vormen van immunotherapie worden onderzocht. Immunotherapieën stimuleren ons lichaam om ziektes te overwinnen. De kwaadaardige plasmacel (myeloom) vormt een uitgelezen doel voor deze immun-aanval.

Waarschijnlijk is de meest uitdagende vorm van onderzoek te vinden in het gebruik van vaccins die zo gemanipuleerd worden dat hun werking uitsluitend op het myeloom gericht is.
Myeloma cellen hebben antigenen specificaties. Als de immuuncel zo kan gestimuleerd worden dat het krachtiger reageert op deze specificaties, kan dit een belangrijke bijdrage vormen voor de behandeling van myeloma.

De toekomst ziet er veelbelovend uit voor de behandeling van Kahlerpatiënten.
Nieuwe behandelingen zullen ongetwijfeld een verbetering brengen van de symptomen en uitkomst bieden voor het bereiken van genezing.

Daarenboven zal, een beter begrip over de oorzaken van het ontstaan van een myeloma,
de preventie in de toekomst een realiteit worden.