ALL - Behandeling

Algemeen

De behandeling van leukemie varieert per type leukemie. De acute vormen vereisen zo snel mogelijke behandeling.
Indien nodig worden celdeling - remmende middelen (cytostatica) toegediend. De keuze van de middelen is afhankelijk van de vorm van leukemie. Ook de duur en de intensiteit van de kuren kunnen verschillen afhankelijk van de aard van de leukemie.
De intensieve chemokuren vergen lichamelijk en geestelijk vaak veel van de patiënten en gaan meestal gepaard met diverse bijwerkingen.

Een groot deel van de patiënten met een acute vorm van leukemie wordt uiteindelijk behandelt met een stamceltransplantatie. Zo’n transplantatie kan gebeuren met een transplantaat dat afkomstig is van de patiënt zelf en op een gunstig gekozen moment wordt afgenomen (autologe transplantatie). Als het transplantaat afkomstig is van een donor (bijv. een broer of zuster met dezelfde witte bloedgroepen) wordt gesproken van een allogene transplantatie. Het transplantaat kan uit beenmerg of uit bloed worden verkregen. Afhankelijk van het type stamceltransplantatie gaat deze behandeling gepaard met minder grote of meer risico’s en afhankelijk hiervan kan de belasting soms aanzienlijk zijn. Aan zo’n transplantatie gaat altijd een intensieve en zware behandeling met cytostatica (chemotherapie) vooraf.

Om de vergroting van lymfeklieren, lever en milt te controleren wordt periodiek röntgenonderzoek of echografie verricht.
Ook wordt er regelmatig via röntgenfoto’s het hart – longgebied onder controle gehouden.

Bestraling (radiotherapie) kan ertoe bijdragen dat abnormale bloedcellen b.v in de lymfeklieren en milt geheel of gedeeltelijk worden vernietigd, waardoor de klachten duidelijk afnemen en de algehele conditie verbeterd.

De behandeling van ALL wordt best protocollair uitgevoerd in daartoe gespecialiseerde centra. Ook deze bestaat uit agressieve combinatiechemotherapiekuren waarbij gebruik wordt gemaakt van hetzelfde scala van cytostatica als bij AML. Corticosteroïden, methotrexaat en het enzym asparaginase, niet of veel minder vaak toegepast bij de AML-behandeling, worden toegevoegd. Ter profylaxe van uitgroei van ALL-cellen, die zich eventueel reeds in het centrale zenuwstelsel hebben genesteld, worden patiënten van begin af aan ook intrathecaal behandeld met methotrexaat of cytosinearabinoside. Wanneer er sprake is van meningeale leukemie wordt hieraan schedelbestraling toegevoegd. Testislokalisaties worden eveneens bestraald, al of niet voorafgegaan door orchidectomie.

Kinderen met ALL hebben met chemotherapie een goede kans op genezing (> 90% complete remissies; 70-80% curatie). Bij volwassenen liggen die kansen duidelijk lager: 70-80% complete remissies; 30-40% van deze patiënten overleven langdurig ziektevrij en kunnen als genezen worden beschouwd. B-cel-ALL, leukocytose bij diagnose (> 25 x 109/l), meningeale uitbreiding, en bepaalde cytogenetische afwijkingen zoals het Philadelphia-chromosoom, t(9;22), en t(11;14) gaan gepaard met een slechte prognose. Dat deze biologische kenmerken (behalve CZS-leukemie) meer bij ALL op de volwassen leeftijd voorkomen, kan het verschil in behandelingsresultaat tussen kind en volwassene verklaren.

Bij op de kinderleeftijd recidiverende leukemie wordt met hernieuwde chemotherapie of beenmergtransplantatie opnieuw een reële kans op genezing geboden. Bij volwassenen liggen deze kansen opmerkelijk lager. Met name bij volwassenen beneden de 60 jaar wordt daarom tegenwoordig, als er een passende familiedonor is, een allogene stamceltransplantatie verricht of anders geconsolideerd met hoge doses chemotherapie (busulfan en endoxan), gevolgd door autologe stamceltransplantatie.

Chemotherapie

De behandeling met hoge doseringen cytostatica leidt vaak tot misselijkheid. Dit is te behandelen met anti-emetica, waarvan centraal werkende serotonineantagonisten zoals ondansetron het sterkst werkzaam zijn.

Bij bepaalde snelgroeiende vormen kan snelle tumorafbraak (door vrijkomen van grote hoeveelheden kalium, fosfaat, uraat etc. uit de nucleïnezuurafbraak) leiden tot het tumorlysissyndroom. Het vrijkomende uraat kan tot nierinsufficiëntie leiden.

De chemotherapie werkt niet alleen in op het beenmerg, maar op alle andere sneldelende weefsels. Het mond- en darmslijmvlies wordt (tijdelijk) beschadigd, leidend tot ulcera in de mond en diarree. Voorts treedt (reversibele) haaruitval op. De beschadiging van de gonaden is veelal blijvend. Van geslachtsrijpe mannen wordt tevoren steeds sperma ingevroren.

De remming van de resterende normale beenmergfunctie leidt tot (tijdelijke) verergering van anemie, trombocytopenie en neutropenie. Gevolgen zijn met name toegenomen kans op bloedingen en infecties.

Bij het begin van de behandeling kunnen in korte tijd grote hoeveelheden tumorcellen ten gronde gaan. Hierbij komt o.a. urinezuur vrij dat aanleiding kan geven tot verstopping van niertubuli en nierinsufficiënte. Dit kan voorkomen worden door het toedienen van extra vocht, alkaliniseren van de urine (urinezuur slaat vooral neer in zure urine) en allopurinol. Allopurinol remt de omzetting van xanthine naar urinezuur. Xanthine is beter oplosbaar en wordt makkelijker uitgescheiden.

Door algemeen ziek zijn, misselijkheid en slijmvliesbeschading in de mond door de chemotherapie kunnen patiënten in een slechte voedingstoestand geraken, waardoor de uitkomst ongunstig kan worden beïnvloed. Daarom dient zonodig parenterale voeding worden gegeven.

Ter voorkoming van infecties worden in de pancytopeniefase profylactisch antibiotica toegediend (zie verder). De anemie en trombocytopenie worden opgevangen met transfusies van erytrocyten en trombocyten. Gezien de korte levensduur van granulocyten hebben granulocytentransfusies geen zin.

Dit alles maakt dat de patiënt vrijwel continu infusies ontvangt. Daartoe wordt een 'lange lijn' ingebracht, een katheter in een vena jugularis of subclavia, die gedurende de gehele behandelingsperiode in situ blijft.

Mogelijkheden

Het is niet goed mogelijk de remissieinductiekuren steeds maar te verzwaren, omdat dit leidt tot toename van de toxiciteit, met name ook buiten het beenmerg, zoals de slijmvliezen en het hart of zelfs de hersenen. Van intensieve consolidatie behandeling in complete remissie is het voordeel aangetoond. De meest intensieve vorm van consolidatie is de stamceltransplantatie. Van (langdurige) onderhoudsbehandeling is aangetoond dat het weinig voordeel geeft.

Ongevoeligheid van leukemiecellen kan berusten op de aanwezigheid van eiwitstructuren op de celmembraan waardoor cytostatica de cel worden uitgepompt. Men noemt dit fenomeen 'multidrug resistance' (MDR). Dit kan geremd worden met MDR-modulerende middelen zoals cyclosporine.

Immunotherapie is bij acute leukemie tot nog toe niet erg succesvol gebleken. Hetzelfde geldt voor gebruik van hematopoëtische groeifactoren, met uitzondering van G-CSF. Dit granulocytopoëse-stimulerend hormoon geeft een verkorting van de neutropenieduur en zo minder infectieuze complicaties. Het wordt ook toegepast voor de mobilisatie van hematopoëtische stamcellen naar het perifere bloed, zodat deze dmv leukaferese kunnen worden geoogst en opgeslagen (middels cryopreservatie) en later worden gebruikt voor stamceltransplantatie.

Stamceltransplantatie

De meest intensieve vorm van consolidatietherapie is stamceltransplantatie. Hierbij krijgt de patiënt in complete remissie een zeer intensieve behandeling, bijvoorbeeld hoge doses cyclofosfamide en totale lichaamsbestraling. Het eigen beenmerg (inclusief eventueel nog aanwezige leukemie cellen) wordt hierdoor vernietigd. Stamcellen worden na deze zogeheten myeloablatieve behandeling gegeven om herstel van de beenmergfunctie mogelijk te maken. Zijn deze afkomstig van de patiënt zelf, spreekt men van autologe transplantatie. Komen ze van een HLA-identieke broer of zuster van een allogene transplantatie. Nadeel van de autologe transplantatie is dat nooit uitgesloten kan worden dat zich nog een kleine hoeveelheid maligne cellen in het transplantaat bevindt. Het complicatierisico van autologe transplantatie is wel lager. Een van de factoren hierbij is het feit dat bij autologe transplantatie geen graft-versus-host ziekte voorkomt. Dit is een soort ’omgekeerde afstotingsreactie’ die zich bij allogene transplantatie kan voordoen. Deze reactie heeft echter ook een voordeel: het graft-versus-leukemia effect waardoor de kans op recidief van de leukemie wordt verkleind.

Ondersteunende behandelingen

Het grootste risico bij de behandeling van acute leukemie wordt gevormd door het optreden van infecties. In de fase van diepe neutropenie zijn patiënten hier erg gevoelig voor. Bovendien zijn de normale barrières verstoord door mucositis als gevolg van de chemotherapie. Veel infecties worden veroorzaakt door bacteriën waarmee de patiënt zelf is gekoloniseerd, met name vanuit de mondkeelholte (streptokokken, stafylokokken, gisten) en het maagdarmkanaal (gramnegatieve darmbacteriën). Patiënten krijgen per os profylactisch antibiotica om kolonisatie met deze microorganismen tegen te gaan (ciprofloxacin ). Ook wordt in de fase van diepe pancytopenie profylactisch intraveneus penicilline toegediend (tegen streptokokken). Hygiënische maatregelen, zoals goed handen wassen, zijn belangrijk om overdracht van bacteriën naar de vatbare patiënt tegen te gaan.

Wanneer er koorts ontstaat, is dat een belangrijk waarschuwingsteken: het kan het eerste teken zijn van een (levensbedreigende) infectie. Anders dan bij patiënten met normale weerstand bij wie men eerst kweken zal willen afwachten, wordt bij deze patiënten, ook wanneer er geen bron voor infectie kan worden gevonden, begonnen met breedspectrum antibiotische therapie (zoals vancomycine en gentamycine of ceftazidime).