U bent hier

CML - Oorzaken

De oorzaak van chronische myeloide leukemie ligt in het ontstaan van het Philadelphia chromosoom, naar de onderzoeksgroep in Philadelphia die het in 1960 beschreef als een verkorte versie van chromosoom 22.

In 1973 toonde men aan dat deze verkorting toe te schrijven was aan een translocatie (van het Latijnse 'verandering van plaats') waarbij er een deel van chromosoom 9 wordt uitgewisseld met chromosoom 22. Dit is aanwezig in 95 % van de patiënten, waarbij er bij de resterende 5 % andere chromosomen meespelen of complexe translocaties aanwezig zijn die evenwel hetzelfde effect hebben.

Dit effect is dat het BCR (breakpoint cluster region) gen op chromosoom 22 verbonden wordt aan het ABL (Ableson leukemia virus) op chromosoom 9. Deze translocatie wordt teruggevonden in alle soorten bloedcellen (rood, wit, plaatjes) zodat het hier gaat om een stamcelaandoening. Waarom deze translocatie optreedt en waarom de breekpunten zo samenvallen (clusteren) wordt op dit ogenblik nog verder bestudeerd.

Als oorzaak van progressie van de ziekte wordt de 'multi-step-hypothese' vermoed waarbij er naargelang de tijd verloopt en door het oorzakelijk agens of door de effecten van de translocatie op zich bijkomende genetische defecten optreden. Zo heeft men al verdubbeling van het Philadelphiachromosoom beschreven alsook verdrievoudiging van chromosoom nummer 8. Mutaties (veranderingen in een gen) of deleties (verkortingen van een gen) van tumor-suppresor-genen (bijvoorbeeld p16 en p53) dragen waarschijnlijk ook bij tot verdere ziekteprogressie.

De volgende alinea is een iets ingewikkelder biologische uitleg over het gevolg van deze translocatie t(9; 22) (q34; q11) (t staat voor translocatie en q voor de lange arm van dat chromosoom met het daaropvolgende cijfer wijzend op de band die het betreft).

Er onstaat een fusiegen dat afhankelijk van de plaatsen van de translocatie langer of korter is (cf bovenstaande) en leidt tot langere of kortere proteïnen (=eiwitten) : bijvoorbeeld p190 BCR-ABL, p210 BCR-ABL, p230 BCR-ABL. Deze zijn langer  dan het oorspronkelijke ABL gen dat codeert voor een enzyme dat het aminozuur tyrosine van een fosforgroep voorziet (een zogenaamd tyrosine kinase) dat in tegenstelling tot andere dergelijke enzymes geen receptor nodig heeft om te functioneren, maar wel geregeld wordt door andere cofactoren. Dit enzyme heeft een moleculaire massa van 145 kilodalton (p145 ABL). Wanneer het verlengd wordt door het stukje van chromosoom 22 dat aan het gen dat voor dit proteïne codeert, vast komt te kleven zal het aanhoudend actief blijven in tegenstelling tot het gewone enzyme dat slechts in bepaalde omstandigheden actief is. Daarenboven is het gemuteerde genprodukt niet meer in staat de celkern te betreden. Het uiteindelijke resultaat is een overdreven cellulair signaal en zo onstaat de ziekte.
Hiernaast staat een figuur overgenomen uit New England Journal of Medicine waarbij de verschillende signaalpaden worden aangekaart. Dit kan een aanknopingspunt zijn voor de nieuwsgierigen om het net verder te verkennen.


RAS = belangrijkste signaaltransductiepad wordt geactiveerd via adapterproteïnen :

GRB2 (growthfactor receptor bound protein2)

CBL (casitas B-lineage lymphoma protein)

SHC (SRC homology 2-containing protein)

CRKL (CRK-oncogene-like protein)

Het RAS pad zal proteïnekinases activeren die geactiveerd zijn tijdens mitose (celdeling) (MAPK's), waarvan de voornaamste de via c-JUN verlopen, dit is de JNK = JUN kinase pathway.

Andere afkortingen :

JAK-STAT : Janus kinase-signaling transducers and activators of transcription

FAK : focal adhesion kinase

SOS : son-of-sevenless

BAP-1 BCR-associated protein

SRE : stimulated response element

Ser-thr serine-threonine

Y177 : conserved tyrosine residue

GEF : GDP-GTP exchange factor

GDP : guanosine diphosphate

GTP : guanosine triphosphate

SH : SRC homology domain


Het blijft natuurlijk een mysterie hoe deze translocatie ontstaat.
Is het gewenst dat er af en toe herverdelingen in de chromosomen komen?
Waarom zijn de breekpunten verzameld in bepaalde regio's ?
Is er op die plaats omwille van architecturale redenen een grotere kwetsbaarheid ?
Heeft straling een effect of zijn er andere factoren die een breuk kunnen bewerkstelligen ?
Kortom nog een hele resem vragen te beantwoorden met belangrijke implicaties voor preventie en therapie.



 

Theme by Danetsoft and Danang Probo Sayekti inspired by Maksimer